发酵大师

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。

背景：相信很多小伙伴童年时都对《倚天屠龙记》中的七伤拳记忆深刻，其伤敌一千自损八百换来的巨大功力是普通人所难以想象的，控制不好的话敌人没消灭，自己先领盒饭地球online删号了。化疗就如同七伤拳一般，需要对自身造成一定的损害以换来巨大的”内力”对抗癌细胞，就如同最近大家流行免疫系统说的癌细胞和你总得走一个。中性粒细胞减少症（neutropenia）就是化疗七伤拳所带来的一个比较严重的内伤之一。

放化疗所带来的中性粒细胞减少症（neutropenia）是值得关注的肿瘤治疗相关不良事件，可能导致治疗中断或停药，若得不到及时处理还可能严重威胁患者的生命安全。因此，正确处理中性粒细胞减少症可谓殊为关键。化疗，可以说是肿瘤患者的一门“必修课”，而在这门“必修课”中，最常见的是白细胞水平下降，所以“升白”是所有化疗患者的一个“魔咒”。

粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor ,G-CSF）与粒系祖细胞细胞膜上的G-CSF受体结合，促进中性粒细胞的增殖、分化，是解决升白“魔咒”、治疗粒细胞减少症的重要药物^[1]。

菌菌今天带大家了解一下为什么化疗会引起中性粒细胞下降？中性粒细胞减少症给肿瘤患者造成了怎样的治疗困境？集落刺激因子在肿瘤患者管理中性粒细胞减少症中如何发挥作用? 集落刺激因子的市场布局又如何？

为什么化疗会引起中性粒细胞下降？

白细胞下降是最常见的化疗毒副反应之一，中性粒细胞属于白细胞中的最重要的一类，一般占比50-70%，是防止人体被感染的重要成分。我们都知道，化疗是一个“杀敌一千自损八百”的治疗方法，它的原理就是对增殖活跃的细胞发挥强大的杀伤力从而产生抗肿瘤效应。但是我们人体内除了肿瘤细胞增殖活跃之外，骨髓作为人体最重要的造血组织，其细胞增殖也是极度活跃的，所以当肿瘤患者在接受化疗后，骨髓的正常造血功能就会受到抑制，各种血细胞的数量会明显减少。中性粒细胞数量减少和骨髓造血细胞能力降低，也就是说，化疗一边杀灭白细胞的有生力量，一边影响它的后续供给，让白细胞总是“很受伤”。

中性粒细胞减少症的发生率与实体瘤种类及化疗方案的相关性

放化疗仍是目前恶性肿瘤的重要治疗手段，甚至在一定程度上具有不可替代的地位，然而放化疗所带来的中性粒细胞减少症在临床上引起了诸多困扰和风险，例如发热性中性粒细胞减少、重症感染，甚至导致死亡。临床上，实体瘤化疗导致中性粒细胞减少症的发生率较高，其主要与实体瘤种类及化疗方案关联性较大：

Cancer Biolo Med杂志上的一项研究中显示^[2]，一般的骨髓抑制化疗方案的FN发生率为13%~21%，另外一项研究的数据表明^[3]乳腺癌/肺癌/食管癌/卵巢癌中中FN的发生率明显更高，分别高达28.1%、15.6%、15.6%及12.5%。

不同化疗方案导致中性粒细胞减少症的发生率存在较大差异，尤其是紫杉类、铂类及氟尿嘧啶类药物更易出现骨髓抑制风险，这与中性粒细胞减少症的发生密切相关。

星耀小TIP：

发热性中性粒细胞减少(febrile neutropenia，FN)通常被定义为中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)低于 0.5×109·L－1，或 ANC 低于1.0×109·L－1且在 48 h 内将低于0.5× 109·L－1，同时患者腋温大于 38.5 ℃ 持续 1 h以上[4]。

中性粒细胞减少症给肿瘤患者造成了怎样的治疗困境？

中性粒细胞减少症的发生在临床上带来了诸多困扰：

①中性粒细胞减少症的发生能导致实体瘤化疗的相对剂量强度显著降低，进而影响肿瘤患者的生存获益。2016年Onocology杂志上的一项研究^[5]表明，无中性粒细胞减少症的肿瘤患者在总体生存期（overall survival，OS）上要明显优于有中性粒细胞减少症的患者。

②对于发生中性粒细胞减少症的患者而言，感染是需要重点关注的问题，约有50%~60%中性粒细胞减少症患者在发热时已经有确定的或潜在的感染;而中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L的中性粒细胞减少症患者中有10%~20%会发展为血流感染，若中性粒细胞减少症治疗不及时，可导致严重感染从而延误治疗或因暴发感染导致迅速死亡。

③此外，中性粒细胞减少症导致的住院及抗生素治疗还可导致实体瘤患者经济负担的增加。

集落刺激因子（G-CSF）在肿瘤患者管理中性粒细胞减少症中如何发挥作用?

粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor ,G-CSF）是一种促进中性粒细胞生长的因子，G-CSF的重要作用在于：

①支持粒系造血干细胞的生存，刺激其分化为成熟的中性粒细胞。

②促进骨髓释放出中性粒细胞，增强中性粒细胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，进而有利于其消灭细菌^[6]。目前，G-CSF已经广泛应用于各种原因导致的中性粒细胞减少症并且获得了非常显著的疗效，尤其是放化疗后导致的中性粒细胞减少症。

图1粒细胞集落刺激因子的作用位点

注：任何的恶性肿瘤患者不能使用粒细胞集落刺激因子。目前研究发现，G-CSF能促进多种肿瘤细胞增殖、抑制其调亡，并刺激新生血管形成，而新生血管管壁薄弱，发育欠佳，这可能是恶性肿瘤细胞血行转移的原因之一。并且G-CSF可以通过多种途径促进肿瘤的侵袭和转移。

粒细胞集落刺激因子的类型

重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colonystimulating factor，rhG-CSF) 主要用于抗肿瘤治疗后出现中性粒细胞减少，对癌症患者来说是重要的支持治疗。rhG-CSF 的应用降低了发热性中性粒细胞减少的发生率、持续时间和严重程度，从而保证及时、足量完成抗肿瘤治疗。rhG-CSF1993 年在中国上市，至今已经 20 年，目前临床上常用的 rhG-CSF 主要分为长效和短效两种制剂。每日使用的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）与每个化疗周期仅使用一次的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhg-CSF），即我们俗称的“升白针”，是临床上防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，后者是前者的长效制剂，药理作用与前者相同。

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的长效剂型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇（PEG）而形成的一种蛋白质，聚乙二醇修饰可以遮蔽rhG-CSF表面的抗原决定簇，使其不被免疫系统识别清除，所以其抗原性和免疫原性降低，不易产生中和性抗体。同时经聚乙二醇修饰后rhG-CSF的相对分子量大大提高，不易被肾小球滤过，体内半衰期显著延长^[7]。

由于分子量大，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子免疫原性与抗原性降低，不易产生中和性抗体。临床研究表明其药效学特性及防治粒细胞减少性发热（FN）相关不良事件发生方面与短效rhG-CSF基本一致。

星耀小TIP：

聚乙二醇修饰又称为分子的聚乙二醇化，是20世纪70年代后期发展起来的一项前景技术，将具有活性的聚乙二醇与短效的药物进行偶联，药物分子的空间结构被影响，生化性质被改变，从而使药物达到半衰期增加，水溶性增加，免疫原性降低，改善药效性质和药代动力学，扩展临床应用范围的效果。

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）的市场布局如何？

目前美国、欧盟、日本已上市的rhG-CSF生物药共有15款，中国已上市的rhG-CSF生物药共有14款，适应症包括中性粒细胞减少症、乳腺癌、淋巴瘤、实体瘤、急性髓性白血病、头颈部肿瘤等（表1、2）。具体药物类型包括非格司亭（Filgrastim）、培非格司亭（Pegfilgrastim）、利培非格司（Lipegfilgrastim）及它们的生物仿制药等。已经上市的几个药物英文名字后缀相同，也能知道它们的活性成分是一样的。

非格司亭（短效制剂）第一个获得FDA批准，需要每天注射一次；

培非格司亭（长效制剂）就是在非格司亭基础上连接一个PEG链，每次治疗只需注射一针；

利培非格司（长效制剂）就是在培非格司亭基础上再连接一个多肽链，也是每次治疗只需注射一针。

学术界对这两个药做了大量对比研究，目前得出的结论是：5年随访数据看，使用培非格司亭的患者获得更好的生存率。市场也认可了这个结论，占据市场主流的长效粒细胞集落刺激因子，目前培非格司亭占据了80%的市场份额。

表1美国、欧盟已上市rhG-CSF生物药

数据来源：智慧芽

表2中国已上市rhG-CSF生物药（靶点为CSF-3R | G-CSF）

数据来源：智慧芽

一份诚恳的总结

菌菌此篇文章主要阐述结论与展望如下：

1. 发热性中性粒细胞减少症是肿瘤患者化疗最常见的毒副症状；

2. 肿瘤患者化疗前使用粒细胞集落刺激因子可以预防中性粒细胞减少症；

3. 肿瘤患者不预防直接化疗，不同化疗方案、患者自身情况（癌症种类、年龄等）不同，发病几率不同，使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以治疗；

4. 患者发病后治疗会耽误癌症患者后续化疗，医疗费用比较高；

5. 目前临床上常用的重组人粒细胞集落刺激因子主要分为长效和短效两种制剂，培非格司亭（长效制剂）占市场主流。

6.重组人粒细胞刺激因子目前主要用于治疗中性粒细胞减少症，治疗对象主要为肿瘤患者，此外，重组人粒细胞刺激因子也被应用于肿瘤免疫治疗、再生障碍性贫血、先天性中性粒细胞缺乏、辅助生殖等领域。新应用领域的不断探索，也推动适应症患者人群规模以及人们对重组人粒细胞刺激因子需求的持续增加^[8]。

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参考文献：

[1] 程淑霞,马一鸣,武豪,陈慧敏.聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防宫颈癌放疗同步周化疗期间中性粒细胞减少症的临床观察[J].肿瘤药学,2022,12(04): 503-507.

[2] Ba Y, et al. Cancer Biol Med. 2020 Nov 15;17(4):896-909.

[3] Rasmy A, Al Mashiakhi M, Ameen A. Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia in Solid Tumours. Gulf J Oncolog. 2017 Sep;1(25):77-84. PMID: 29019336.

[4]黄嶷波.化疗致发热性中性粒细胞严重减少的治疗策略[J].临床和实验医学杂志,2007(10): 154-155+157.

[5] HS Kim, et.al. Oncology.2016; 91(5): 274-282.

[6] KAUSHANSKY K. Lineage-specific hematopoietic growth factors［J］. N Engl J Med，2006，354(19): 2034 －2045.

[7] https://www.sohu.com/a/493073720_121124545.

[8] https://www.askci.com/news/chanye/20201203/1450201300995_2.shtml.

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